Superheld Metro Man (Originalstimme: Brad Pitt/Deutsche Synchronisation: Oliver Welke) und Erzbösewicht Megamind (Will Ferrell/Bastian Pastewka) sind erbitterte Rivalen, seit sie als Babys nach der Zerstörung ihrer jeweiligen Planeten von ihren Eltern auf die Reise geschickt wurden und schließlich auf der Erde landeten. Dort schmiedet Megamind mit seinem devoten Handlanger Minion (David Cross/Oliver Kalkofe) immer wieder teuflische Pläne, die Metro Man jedes Mal stoppt. Doch als Megamind mal wieder die schöne Journalistin Roxanne Ritchi (Tina Fey) entführt, um Metro Man herauszufordern, passiert das Unglaubliche: Der Held verliert und nur noch ein Skelett bleibt zurück. Megamind ist nun urplötzlich Herrscher über Metro City und kann die Stadt sowie ihre Einwohner nach Belieben terrorisieren. Doch wo ist der Spaß, wenn einen niemand stoppen kann? Die Sache ist klar - Megamind braucht einen neuen Widersacher!
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