Fünf Jahre nach den Ereignissen des ersten Teils sind die Geisterjäger Ray Stantz (Dan Aykroyd), Peter Venkman (Bill Murray), Egon Spengler (Harold Ramis) und Winston Zeddemore (Ernie Hudson) zurück auf dem Boden der Tatsachen. Wegen der Zerstörungen, die sie bei ihrer Arbeit angerichtet haben, werden sie vor Gericht zitiert und ihnen wird verboten, sich weiter im Geisterjäger-Geschäft zu betätigen. Aber Dana (Sigourney Weaver), deren Beziehung zu Venkman in die Brüche gegangen ist, braucht eines Tages die Hilfe der alten Truppe, als um ihren achtmonatiger Sohn merkwürdige Dinge vorgehen. Danas Chef, der Museumsdirektor Dr. Poha (Peter MacNicol), steht in Diensten des frühneuzeitlichen Fürsten Vigo, dessen Geist in einem Gemälde gefangen ist. Für seinen Plan, sich zum Herrscher der Welt auzuschwingen, benötigt er den Körper von Danas Kind. Nur die Ghostbusters können den drohenden Weltuntergang noch verhindern.
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